【目的】 探究鹿茸菇多糖的免疫活性及对肠道菌群的作用。【方法】 以环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)诱导免疫抑制小鼠为模型,连续20 d灌胃不同剂量的鹿茸菇多糖(Lyophyllum decastes Polysaccharide,LDPS),采用酶免疫吸附(ELISA)法、苏木精-伊红染色法、免疫印迹(WB)法和16S rDNA研究LDPS对免疫抑制小鼠胸腺和脾脏指数、血清细胞因子(白细胞介素(IL-2)和肿瘤坏死因子(TNF-α))、小肠组织分泌性免疫球蛋白A(SIgA)、脾脏和小肠组织病理形态、紧密连接蛋白及肠道菌群的影响。【结果】 LDPS可恢复免疫抑制小鼠的体质量和采食量,改善小鼠脾脏、胸腺和小肠组织损伤。与CTX模型组相比,LDPS中剂量组(MLDPS)和高剂量组(HLDPS)均能显著促进血清IL-2和小肠组织SIgA分泌,降低TNF-α含量,并显著上调小肠组织胞质紧密粘连蛋白Claudin-1(45.36%、62.89%)和闭锁小带蛋白ZO-1相对表达量(30.31%、31.35%)。各组小鼠肠道菌群存在明显差异,高剂量LDPS干预能显著提高Lachnospiraceae_NK4A136_group(93.49%)、理研菌科(Rikenellaceae)、另枝菌属(Alistipes)等有益菌的相对丰度(P<0.05),降低潜在致病菌葡萄球菌属(Staphylococcus)的相对丰度(P<0.05),逆转CTX诱导小鼠的肠道菌群紊乱并使其趋于正常。【结论】 LDPS对免疫抑制小鼠具有免疫调节作用,且其作用机制与肠道屏障和肠道菌群稳态有关。